Ketika Goh Chok Tong menjadi Perdana Menteri Singapura pada 28 November 1990, Lee menjadi Timbalan Perdana Menteri dan sehingga tahun 1992 juga merupakan Menteri Perdagangan dan Industri. Semasa itu, beliau menumpu pada perkara-perkara ekonomi serta perkhidmatan awam.

Lee dilantik sebagai Pengerusi Penguasa Kewangan Singapura (MAS) pada tahun 1998, dan Menteri Kewangan pada tahun 2001. Dalam tempoh selama tiga belas tahun setengah sebagai Timbalan Perdana Menteri, beliau amat mempengaruhi penguasaan Singapura, khususnya dalam hal-ehwal ekonomi dan sosial.

Untuk mengurangkan kurangan belanjawan yang semakin meningkat disebabkan penurunan hasil cukai yang diakibatkan oleh potongan cukai korporat serta pendapatan perseorangan, dan faktor-faktor yang lain seperti Perang Iraq dan peletusan Sindrom Pernafasan Akut Teruk (SARS), Lee mencadangkan kenaikan Cukai Barangan dan Perkhidmatan (GST} daripada 3% kepada 5% pada 29 Ogos 2003. Kenaikan itu dikuatkuasakan pada Januari 2004.

Lee juga memulakan pengenduran keperluan memohon kewarganegaraan Singapura, khususnya terhadap suami asing bagi wanita Singapura serta anak-anak warganegara Singapura yang dilahirkan di luar negara. Perubahan-perubahan ini telah dibuat selepas rayuan-rayuan berulang daripada ahli-ahli Parlimen serta Jawatankuasa Membentuk Semula Singapura selama beberapa tahun.